[胞外體與子癇前症的關聯：從發病機制到診斷和治療]

簡介:
子癇前症是早產的主要誘因, 胞外體(Extracellular vesicles, EVs)如何在發病機制、預測和治療中發揮作用呢?

什麼是子癇前症?它是如何引起的呢?
子癇前症是妊娠期的高血壓和炎症性疾病, 會增加血栓形成和隨後的器官衰竭的風險; 子癇前症對胎兒也有危險, 會增加其胎兒生長和死胎發生的風險。全球有約4.6%的妊娠期發生子癇前症的發生率[1], 而其中每年有7萬多例這種妊娠導致孕婦死亡, 更有50萬例導致嬰(胎)兒死亡, 如果不及時治療, 子癇前症會發展成子癇, 這是一種更危險的疾病。
儘管這一領域明顯需要更有效的治療方法, 但目前除了症狀管理外還沒有其他的突破, 治療子癇前症的唯一方法就是進行分娩, 更準確地說--是”胎盤娩出”, 這通常意味著醫源性”早產”, 其中子癇前症的風險增加adjusted odds ratio AOR, 校正OR 5.30[2]。
子癇前症的發病機制目前尚未完全被了解, 但被認為已涉及幾種潛在的同時發生和相互交織的致病途徑; 首先是子宮螺旋動脈重建不充分: 這些緊密盤繞的動脈為胎盤提供血液, 必須由絨毛外滋養細胞和免疫細胞將其重塑為寬闊的低壓血管(下圖)。
這一過程的失敗通常與胎盤損傷和缺氧有關; 此外, 胎盤已被證明可以釋放抗血管生成因數如可溶性血管內皮生長因數受體1 (sFlt-1), 以促進炎症的環境存在。

螺旋動脈重建示意圖; 絨毛外滋養細胞(EVTs)會從胎盤絨毛的頂端向外遷移, 侵入蛻膜螺旋動脈, 在這裡, EVTs與免疫細胞一起將動脈重塑為寬的、高導的並具低壓的血管, EVTs會排列在重塑血管的管腔內以取代內皮。
在子癇前症時, 這種重構是不完全的, 其並沒有到達肌層而會留下高壓、低導的血管, 如此圖左側所示的螺旋動脈。

尋找相關生物標記物的奮鬥:
子癇前症的生物標誌物是確實存在的, 並可在臨床實踐中進行廣泛的應用; sFlt-1和胎盤生長因數(PlGF)之間的比值已被證實能很好地區分子癇前症和正常妊娠[3,4]的判斷。然而在實踐中, sFlt-1:PlGF的比值卻僅在妊娠晚期時使用, 並且已被證實在預測短期的預後方面是更有效果的[5]。
然而子癇前症在懷孕早期就已經會有症狀出現, 這意味著更早的預測是可行的, 這就是研究人員轉向胞外體(EVs)的原因, EVs會從胎盤和所有相關的細胞中被釋放出來, 可能被允許從外周血採樣而得, 替早期的子癇前症的發病機制提供了一個研究契機。
McElrath等人(2020年)的一項研究發現在妊娠早期中的後期的循環EVs中有一組特別的蛋白質, 在那些繼續發展為子癇前症的孕婦和那些沒有發展為子癇前期的孕婦中有表現的差異[6]; 有趣的是, 該研究分析在疾病確診之前就發現了兩組子癇前症患者, 第一組是富集於與凝血和血小板脫顆粒有關的蛋白改變, 第二組富集的是失調免疫反應(如補體蛋白); 其中第二組會與更嚴重的子癇前症表型有相關性, 分娩時的胎齡有明顯提前, 蛋白尿增多, 並有惡化高血壓的趨勢[6]。這給我們帶來了希望, 以EVs胞外體為基礎的生物標誌物不僅可以預測早期妊娠的先期子癇, 而且也可以預測其嚴重程度並引領臨床管理應用-
NX Prenatal公司正在推進這項研究以領導開發基於EVs的生物標誌物檢測, 目標是預測早期妊娠的子癇前症; NX Prenatal的首席執行官Brian Brohman回顧了NX Prenatal到目前為止的工作及其潛在影響並表示“到目前為止我們的研究表明, 利用從母親的血漿中純化得到的EVs所衍生的多重蛋白組來進行妊娠早期風險的分層和分型是可行的; 這種方法對未來的子癇前症的預防/治療干涉的優化和發展的潛在影響可促使我們積極追求這些檢測方法的商業化。我們現在還瞭解到EVs為我們提供了子宮-胎盤介面發生的重要分子通信資訊, 使我們能夠在胎盤增生等症狀中取得進一步突破。

EVs是否參與了子癇前症的發病機制?
毫無疑問, EVs已被證明在子癇前症的預測和分層中具有重要的作用, 這就引出了一個問題：EVs在發病機制中會發揮什麼作用? 考慮到這些EVs已被發現其含有了炎症蛋白, 所以這一點是尤其令人感興趣的。
考慮到胎盤移除是子癇前症的有效治療方法, 因此胎盤可能就扮演了一定的角色, 將促進疾病進展的因素盡可能從子癇前症的胎盤中被釋放出來; 事實上已有證據表明子癇前症的胎盤的合胞體滋養層細胞-EVs會引起內皮損傷[7,8], 部分是通過一氧化氮合酶的調節。與來自健康胎盤的EVs相比, 子癇前症的胎盤-EVs會攜帶更少的一氧化氮合酶, 卻攜帶有更多的miR-155, 從而降低內皮細胞對一氧化氮(一種關鍵的血管擴張劑和抗氧化劑)的可利用性[8,9]。
除了可能降低提供給內皮細胞的一氧化氮外, 子癇前症的胎盤的合胞滋養細胞-EVs也有促血栓作用, 包括誘導血小板凝結[10]。基於在子癇前症所釋放的合胞滋養細胞-EVs的數量較多, 特別是在早發型的子癇前症[13], 胎盤源性-EVs的影響可能是子癇前症發病的重要因素。

EVs療法是子癇前症的潛在治療方法嗎?
如果EVs可有助於發現子癇前症的發病原因, 那是否可以利用其他的EVs來進行治療呢?
EVs用於治療子癇前症是一種傳遞有益分子的方法；例如長鏈非編碼RNA H19。子癇前症的胎盤有較高程度的miRNA let-7c, 該miRNA let-7c會下調FOXO1因子, 並可能抑制了絨毛外滋養細胞的遷移[14], H19與let-7c結合後會阻止其與FOXO1結合, 含H19的間質幹細胞的EVs會改善絨毛外滋養細胞模型的遷移和侵襲, 這提示了H19可能是一種有前途的治療方法[14]。
一些處於原生狀態的EVs也有利於滋養細胞的遷移和增殖, 如來自絨毛膜和臍帶的間質幹細胞, 以及來自子宮內膜細胞的間質幹細胞[15-17]。人類的臍帶間質幹細胞-EVs也可通過調節血管內皮生長因數信號在體外增加內皮細胞管的形成, 在對抗子癇前症於內皮細胞的一些負面影響上是有潛力的[18-20], 這些研究都為基於EVs的子癇前症的治療提供了希望。

值得探索的妊娠期臨床相關的EVs
隨著對早產和子癇前症的EVs生物標誌物和治療方法的研究正持續增長, 目前正集中於在相關檢測的開發階段, 例如NX Prenatal公司在生物標誌物的發現和驗證方面已取得的重大進展。
開發過程中充滿了挑戰, 因為早產的誘因在很大程度上都還是未知的並可能是多重因素造成的, 包含主要的危險因子(例如子癇前症的原因)也是, 這大概是因為兩者都是通過多種發病途徑而到達的疾病終結點, 然而這還是一個擁有重大潛在利益並值得投入研究的領域。為了成功地發現其生物標誌物和治療方法, 我們需要對患者的群體進行分層研究以確保研究結果不會被不同的發病途徑所影響[21]。
因此, 可對患者進行充分分層的工具將是推進該研究達到臨床意義的關鍵。

參考文獻: